Imunosupresiva v léčbě
Lidský obranný systém (imunitní systém) je velmi složitý a je vybaven rozsáhlými schopnostmi reakce na nežádoucí vlivy. Přesto v určitých případech není schopen sám zvládnout zátěžové situace, kterým je organismus vystaven.
Někdy je vhodné jej v imunitní aktivitě posílit (hovoříme o imunopotenciaci), jindy pouze obnovit vychýlenou rovnováhu (hovoříme o imunorestauraci). Jsou ovšem také situace, kdy aktivita imunitního systému byla nasměrována tak, že ve svém důsledku paradoxně vlastní organismus poškozuje a pak je vhodné imunitní aktivitu potlačit – v těchto případech hovoříme o imunosupresi.
Co Jsou imunosupresiva?
Imunitní systém (systém obranyschopnosti) je velmi složitý, vybavený rozsáhlými schopnostmi reakce na nežádoucí vlivy. Přesto v určitých případech není schopen sám vybalancovat zátěžové situace, kterým je organismus vystaven. Někdy je vhodné jej v imunitní aktivitě posílit (hovoříme o imunopotenciaci), jindy pouze obnovit vychýlenou rovnováhu (hovoříme o imunorestauraci). Jsou ovšem také situace, kdy aktivita imunitního systému byla nasměrována tak, že ve svém důsledku paradoxně vlastní organismus poškozuje a pak je vhodné imunitní aktivitu potlačit – v těchto případech hovoříme o imunosupresi.
Imunosupresiva jsou léky omezující takové aktivity systému obranyschopnosti, které jsou pro organismus škodlivé. Zasahují přitom do průběhu chorob a chorobných procesů již vzniklých. Imunosupresivní vlastnosti má řada léků, aniž to laická veřejnost mnohdy tuší – například také některá antibiotika či protizánětlivé léky označované jako nesteroidní antirevmatika. V užším smyslu k imunosupresivům patří kortikosteroidy a dále lékové skupiny, zasahující nejrůznějším způsobem do imunitních reakcí. Jejich škála je dnes velmi široká.
Imunosupresiva nacházejí uplatnění především při orgánových transplantacích a v léčbě tzv. autoimunních chorob, například v revmatologii u revmatoidní artritidy. Škála indikací (důvodů k použití léčby) je ovšem mnohem širší a nalezneme v ní také neurologická, oční nebo kožní onemocnění jako třeba lupenku. Indikaci musí vždy zvažovat specialisté - ne každé stadium nemoci je pro tuto léčbu vhodné, ne každý nemocný ji může podstoupit. Důvodem může být řada kontraindikací (důvodů, proč léčbu zahájit nelze). Jindy je třeba léčbu dočasně přerušit nebo také ukončit pro nežádoucí účinky.
Jaká imunosupresiva se v léčbě idiopatických střevních zánětů používají?
Tradičním imunosupresivem jsou kortikosteroidy, které v léčbě idiopatických střevních zánětů byly použity už v roce 1955. Také azathioprin a 6-merkaptopurin (což jsou látky blízce příbuzné se společným metabolismem v lidském organismu) mají dlouhou tradici – poprvé je použili Angličan Bean v léčbě ulcerozní kolitidy v roce 1961. Methotrexát byl uveden do terapie ulcerozní kolitidy (UC) i Crohnovy nemoci (CN) současně v roce 1989 a konečně nejmladší z této řady imunosupresiv – cyklosporin použil poprvé Gupta již v roce 1984. Jak je patrné u všech těchto imunosupresiv jsou dnes více než dvacetileté zkušenosti s podáváním, což zaručuje poměrně hluboké znalosti o jejich účinnosti stejně jako nežádoucích účincích. Pečlivě provedených klinických studií jsou dnes desítky, vždyť první s použitím azathioprinu byla publikována v odborné literatuře v roce 1974 – tedy před více než 30 lety. To však neznamená, že by všechny možnosti těchto léků v terapii idiopatických střevních zánětů byly vyzkoumány a vyčerpány. Prověřují se nové indikace (například prevence návratu CN po operacích), hledají nové lékové kombinace (například s biologickou léčbou) a samozřejmě na obzoru jsou také nová imunosupresiva jako takrolimus nebo thalidomid. První zkušenosti s nimi naznačují, že by tyto léky mohly být přínosem u obou zánětlivých chorob střev.
Ještě poznámka k dávkování těchto léků. Pacienti, vesměs z obavy z nežádoucích účinků, někdy žádají snížení ordinovaných dávek imunosupresiv nebo je dokonce sami sníží. Rád bych upozornil, že součástí klinických studií, které se u imunosupresiv prováděly, bylo také zkoumání optimálních dávek. Azathioprin, 6-merkaptopurin, methotrexát i cyklosporin mají prověřené dávkování tak, abyste neobdrželi zbytečně vysoké dávky, které již účinnost nezvýší, ale také abyste nebyli poddávkováni. U některých léků totiž jejich nežádoucí účinky nejsou závislé na dávce a tak hrozí nebezpečí, že snížením dávky přestane léčba účinkovat a její toxicita se stejně nesníží. Azathioprin, 6-merkaptopurin a cyklosporin se podávají na kilogramy tělesné hmotnosti, methotrexát bez ohledu na váhu. Samozřejmě i tady existují výjimky, situace, kdy je třeba dávky po dohodě s vaším gastroenterologem upravit.
Jaký význam má použití imunosupresiv v léčbě idiopatických střevních zánětů?
Imunosupresiva v léčbě Crohnovy nemoci a ulcerozní kolitidy mají tři základní indikační okruhy.
- Mohou být nasazena pro zvládnutí akutního vzplanutí choroby (tzv.relapsu). Zde ovšem potřebujeme léky s rychlým nástupem účinku, k nimž patří kortikosteroidy a cyklosporin. Léčbu lze zahájit také nitrožilním podáváním léčiva, zejména tehdy, když stav nemocného nedovoluje či omezuje běžný příjem potravy. Efektivita cyklosporinu a kortikosteroidů bývá velmi rychlá, nástup účinku může být patrný za 24 až 72hodin, nejpozději do 7 dnů od zahájení terapie. Azathioprin a methotrexát jsou z tohoto hlediska v nevýhodě, protože jejich účinky se v léčbě idiopatického střevního zánětu mohou projevit za 3 až 6 měsíců. Tradiční kortikosteroidy dosahují po zahájení léčby při UC až 80 % úspěšnosti, cyklosporin dokonce až 91 %. U CN je toto procento u obou léků o něco nižší. U řady nemocných nasazujeme v závěru relapsu další imunosupresivum s pomalejším nástupem účinku do kombinace s kortikosteroidem nebo cyklosporinem, aby později převzalo toto nové imunosupresivum jejich funkci.
- Když dosáhneme zvládnutí akutního relapsu, potřebujeme stav pacienta stabilizovat v klidové fázi (remisi) na co nejdelší dobu. Tady nám zase poslouží imunosupresiva s pomalým nástupem účinku – azathioprin, 6-merkaptopurin a methotrexát. Dnes je známo především u azathioprinu, že je schopen udržet klidovou fázi zejména CN, ale také UC po dobu nejméně čtyř let u více než 60 % léčených. Počet relapsů za uvedené období se u léčených azathioprinem snižuje až trojnásobně oproti neléčeným. Samozřejmě také v této indikaci je nutné po domluvě s vaším gastroenterologem postupovat individuálně a zvážit všechna pro a proti. Statistické údaje poskytují pouze informaci o možném optimálním postupu, není to neomylná kuchařka platná pro všechny bez rozdílu.
- Existuje ještě jedna skupina indikací pro léčbu imunosupresivy u idiopatických střevních zánětů a to tzv. komplikace a mimostřevní projevy v průběhu nemoci. Do této skupiny patří kožní projevy označované jako erythema nodosum a pyoderma gangrenosum, kde je mimořádně efektivní cyklosporin, některé kloubní obtíže a konečně píštěle u CN. Perianální píštěle (píštěle lokalizované v oblasti kolem konečníku) představují závažný léčebný problém a pro pacienty mohou být spojeny s velkým handicapem v životních aktivitách. V jejich léčbě se dnes významně uplatňují právě imunosupresiva včetně biologické léčby. Azathioprin a metotrexát jsou úspěšné také v prevenci obnovení píštělí po efektivní konzervativní nebo chirurgické léčbě.
Jaké mohou být nežádoucí účinky imunosupresiv v léčbě idiopatických střevních zánětů?
Souhrnně jsou nežádoucí účinky léčby registrovány u 30 až 40 % ambulantních pacientů. V 7 % jsou natolik závažné, že si vyžádají hospitalizaci. U léků se nežádoucí účinky mohou vyskytnout velmi často (u více než 10 % léčených), často (od 1 do 10 %) méně často (0,1 až 1 %) až vzácně (pod 0.1 %) a raritně (pod 0.01 %).
Naštěstí většina nežádoucích účinků imunosupresiv patří svou častostí výskytu mezi vzácné, nanejvýš časté.
AZATHIOPRIN, 6-MERKAPTOPURIN
- Do této skupiny patří Azaprine, Imuran, Azafalk (není registrován v ČR), Puri Nethol. Relativně častým nežádoucím účinkem s častostí výskytu okolo 5 % je útlum krvetvorby. Může se projevit pokles bílých krvinek, výjimečně zasáhnout i krvinky červené a tvorbu krevních destiček. Riziko lze do jisté míry předvídat speciálním genetickým vyšetřením, nikdy je však nelze zcela vyloučit. Není také dosud vyjasněno, zda tento nežádoucí účinek souvisí s dávkou léků či nikoli. Riziku tohoto nežádoucího účinku čelíme dlouhodobým sledováním krevního obrazu v průběhu léčby. Také v tomto případě může být riziko snížení krvetvorby zvýšeno kombinací s jinými léčivy, které mohou krvetvorbu ovlivňovat. Do této skupiny rizika s výskytem kolem 7 % patří výraznější náchylnost k infekcím, zejména virovým. Kolem 3 % pacientů nesnese tyto léky pro nevolnost a zvracení nebo u nich dojde k podráždění slinivky. Tyto projevy jsou důvodem k ukončení léčby.
- Raritní je výskyt vypadávání vlasů, průjem a jaterní poškození.
Jaká jsou rizika pro plodnost a těhotenství?
Riziko poškození plodu nebo komplikací během těhotenství jsou minimální a u člověka nebyly potvrzeny. Rozhodující pro graviditu a její plánování je příznivý stav choroby. Pokud je zajištěn léčbou azathioprinem a/nebo 6-merkaptopurinem, pak není důvod léčbu ukončovat či přerušovat. Pokud se po dohodě s lékařem dohodnete tyto léky vysadit, je nutné plánovat početí nejdříve za 3 měsíce po ukončení léčby.
METHOTREXÁT
- Do této skupiny patří Methotrexát.
- Nežádoucí účinky methotrexátu jsou vzácné, ale výrazně souvisí s individuální přecitlivělostí pacienta, souběhu s jinou léčbou a výší celkové dávky za dobu léčby. Po dosažení celkové dávky 1500mg se u některých nemocných může vyskytnout poškození jater. Je důležité, aby toto riziko nebylo zbytečně zvyšováno požíváním alkoholu nebo některých léků, rovněž toxických pro játra.
- Často se mohou vyskytovat při této léčbě infekce, nevolnost a průjem.
- Léčba methotrexátem vyžaduje doplňování kyseliny listové, jinak hrozí riziko rozvoje chudokrevnosti z nedostatku této látky v organismu.
Jaká jsou rizika pro plodnost a těhotenství?
Methotrexát je teratogenní – tedy rizikový pro vývoj plodu, pacientky by neměly otěhotnět ještě 4 až 6 měsíců po poslední dávce tohoto léku.
CYKLOSPORIN A
- Časté nežádoucí účinky představují projevy dočasného, přechodné postižení nervového systému. Souvisí s dávkou léku a jsou přechodného charakteru. Patří k nim brnění rukou a nohou, bolesti hlavy až migrény, méně často i třes končetin. Nepříjemným kosmetickým nežádoucím účinkem zejména pro ženy může být tvorba jemných chloupků nebo zvýraznění stávajícího ochlupení.
- Časté a přitom závažné mohou být poškození funkce ledvin (6 % léčených) a vysoký krevní tlak (13 %). Oboje může vést k ukončení léčby, po kterém se nežádoucí účinek v naprosté většině případů vytratí.
- Raritní, ovšem zejména u mužů velmi nepříjemný, byť přechodný, může být může být růst prsů a prsních žláz při léčbě cyklosporinem.
Jaká jsou rizika pro plodnost a těhotenství?
Cyklosporin A nemá prokázaný poškozující vliv na plod, ze kterého by vyplývalo přerušení gravidity v případě početí pacientky během léčby. Equoral, Consupren, Sandimmun-Neoral přechází do mateřského mléka, proto se při jejich podávání kojení nedoporučuje.
Zdroj: Autor Doc. Vladimír Zbořil, Csc.
Interní – hepatogastroenterologická klinika Fakultní nemocnice Bohunice
Masarykova Univerzita Brno